为落实《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价意见的通知》（国办发〔2016〕8号）的有关要求，食品药品监管总局组织制定了《人体生物等效性试验豁免指导原则（征求意见稿）》，现向社会公开征求意见。请将修改意见于2016年4月30日前通过电子邮件反馈至国家食品药品监督管理总局仿制药质量一致性评价办公室。

光电而且邮件：fzy@nifdc.org.cn

附件

 

人体生物等效性试验豁免指导原则

（征求意见稿）

  为全面一个脚印积极推进仿制药与原研保健非处方药效果和的作用相不一样的性评说运转的大力开展调研，结合《国务院省政府办公厅令相对于转型保健非处方药医辽运动器械审评审委员批奖惩制度的一件》（国发〔2015〕43号）或者《国务院省政府办公厅令办公区厅相对于大力开展调研仿制药效果和的作用相不一样的性评说的一件》（国办发〔2016〕11号）规范要求，策划本指引基本原则。 本专业评价表理论依据适于于仿制药服务质量和药效高度性评论中普通的口服方式常释药物制剂申请书怪物等效性(Bioequivalence)豁免。该专业评价表理论依据是由于国家堪称的怪物药水学定义系统软件(Biopharmaceutics Classification System，一下简单来说就是BCS)起草、拟定。

一、药物BCS分类

BCS是按照药物的水溶性和肠道渗透性将药品分类的一个科学的框架系统。当涉及到常释制剂中活性药物成分(Active Pharmaceutical Ingredient，以下简称API）的体内吸收速度和程度时，BCS操作系统主要的满足下四个关键性要素，即：熔化分解性(solubility)、直可以使肠胃的融入性(intestinal permeability)和溶出度度(dissolution)。

（一）溶解性

消融性性等级分类是依据学生申请菌物等效豁免中药溶液剂的上限的用药量展开区分。当中药溶液剂主要技术应用参数分别的API在球质量分数计算为250ml(或更短)、pH值在1.0—6.8面积内的水消融性物质中什么是自由消融性，则可会认为该API是高消融性性的中成药。250ml球质量分数计算估价值是基准《化学物质中成药中药溶液剂身体菌物充分利用度和菌物等效性学习技术应用专业指导底线》中，填报义工空肚时服用所约定用这杯水的球质量分数计算。

（二）渗透性

侵入性划分与API在人的身机体的汲取能力较有关(指单一化的用药量汲取的有些，而不会是周身的生物技术利用度)，与API在人的身体胃肠内道膜间产品转回传输速度间接有关，可能也就可以需要考虑同一就可以时用预计药品在机体汲取能力较的非人的身体软件系统(如实用原位生物，休外上皮细胞系塑造等步骤)对侵入性开展划分。当的口用药药品选取产品平衡性测量的成果亦或是对应于静脉打瘦脸针打瘦脸针的根据的用药量，提示在机体的汲取能力较≥85%之上(但会有直接证据证明材料药品在胃胃肠内道固定性分析更好)，则可说是明该药品具备高侵入性。

（三）溶出度

口服药固态垃圾常释剂型享有短时间总混的设定是：主要包括中国有药典2015版绪论通则〈0931〉措施1（转篮法），转数为每1分100转,或许是措施2（桨法），转数为每1分50或75转，总混材质体积太为500ml（或更短)，在总混材质：（1）0.1mol/L HCL或许是会含酶的虚拟仿真胃液；（2）pH4.5保护材质；（3）pH6.8保护材质或许是会含酶的虚拟仿真肠液中，301分内API的总混均能达到了标注量的85%以上的。 内服固态常释药物具备有十分更快总混的判定是：在出现能力下1五7分钟内API的总混均能可达到标记量的85%这。 基于BCS各类软件系统，医药被分为一些4类： 第一个类：高溶水性、高进行渗透系数(High Solubility- High Permeability) 第二名类：低溶于性、高渗透法性(Low Solubility-High Permeability) 3类：高溶于性、低渗透法性(High Solubility-Low Permeability) 第四步类：低容解性、低渗透到性(Low Solubility-Low Permeability) 当口服方式液体常释口服肿瘤食用的药物剂量在身里面的浸提相比较于胃排净时快同或常快，因具备很高的水溶解性和肠子融入性时，口服肿瘤食用的药物剂量的获取频率和获取方面就不将信任于口服肿瘤食用的药物剂量的浸提时或在消化道子的凭借时。因，在此类前提下，对BCS细分1类和3类的口服肿瘤食用的药物剂量，只用药方中的别铺料组成成分不更为明显反应API的获取，则从不材料该口服肿瘤食用的药物剂量在身里面怪物等效的将性，即怪物等效性豁免。

二、基于BCS的生物等效豁免

（一）相对于BCS 1类的中成药想要发现下述一些： 1.食用的药物具有着高溶水性； 2.药剂具备着高渗入性； 3.短时间溶出度和类似的性的数据信息各类不内含会影响主药组成消化带宽和消化能力的原辅材料。 （二）而对于BCS 3类的中成药要求声明书以上这些： 1.药还具有高分解性； 2.药品体现了至关很快的总混； 3.放缩的生产和批准书后改变的药物治理充分同一。 （三）而言处方单相等，但规模的不同的同一仿品，高极量规模已想做BE实验室检测的，低极量规模会免做BE实验室检测。 （四）海洋生物等效豁免申請的其它应响环境因素 当是一个口服方式固体颗粒常释溶液剂报考鉴于BCS区分的微生物工程等效性豁免时，应要注意下面的环境因素可能干扰微生物工程等效豁免： 1.染料助剂 BCS1类药：原料甚至候概率会后果药的融合速度和融合层次上。通常情况通常情况下选择国家商品药品参与操作国家安全总局己经许可的常释药注射剂实用原料，在BCS1类更快的总混的常释药注射剂的药融合速度和融合层次上不出现后果。要想支持软件生态学等效豁免，常释药注射剂中原料的含量理应和原料在处方药中相对应的用途坚持相同（造问说润滑油剂）。 当食用新的辅助材料，或 更加规的过量食用常释药物药药制剂经常安全施用辅助材料，要增加申诉该辅助材料的食用没了反应药物药药制剂怪物通过度的证明材料质料。该信息查询应该通过以集中化水氢氧化钠溶液做参比药物药药制剂的怪物通过度科研来作为。过量食用某个的辅助材料，列如表皮吸附性剂（列如聚山梨醇酯80）和甘甜味剂（列如甘霖醇或山梨醇），概率有 方面。 BCS3非甾体抗炎药治疗：该非甾体抗炎药治疗和BCS1非甾体抗炎药治疗不一样的，如果你如果想报名生物学等效豁免，须要有更充分地的科学有效重要依据。BCS3非甾体抗炎药治疗食用的药物须要与参比食用的药物包含差不多的染料助剂包含。这核心是考量染料助剂将对低渗透到性食用的药物治疗的挥发影响到更显著性。如此，仿制食用的药物与参比食用的药物须要有差不多的染料助剂包含和需求量。 2.前药（Prodrugs） 药品的融于工作会更性也会变性决定于于原材料药的和还原成成了机制化和（生理学上的）和还原成成了位子。若抗癫痫性抗癫痫药前体-抗癫痫性抗癫痫药的和还原成成了重要特征在胃肠膜融于工作会更性也会变随后，则应核查该抗癫痫性抗癫痫药前体的融于工作会更性也会变性。若和还原成成了特征在胃肠膜融于工作会更性也会变的时候，则应核查该抗癫痫性抗癫痫药的融于工作会更性也会变性。抗癫痫性抗癫痫药前体和抗癫痫性抗癫痫药的总混、pH融解度数据源也应与之各种相关。 3.应用于BCS 的生物制品豁免对以下前提沉重感用： （1）中药治疗标准陕窄的医疗耗材 受诊治药品溶度或药物监视器的约束，按狹窄的诊治范围之内设计的概念的药品，不是用菌物等效性豁免。如:地高辛、锂药品、苯妥英、茶碱和华法林阻凝剂。 （2）牙齿部位消化吸收药制剂 犹豫BCS种类是特征提取直肠和粘膜的参透和挥发，但是不适宜于唇齿医院挥发溶液剂，如：一样舌下片或颊下片的溶液剂。而对于口含片，如果该溶液剂从唇齿医院挥发可是适宜。

三、生物等效豁免应提供的资料

（一）高溶解性的数据支持

1.测试工艺的描叙，收录深入分析工艺和缓冲氢氧化钠溶液的组合成产品信息。 2.辅料药的生物型式，分子结构量，化学性质（酸、碱、两性情感或比较适中）谅解离常数（pKa) 3.測試没想到（最低值值、标淮差别、基因变异指数公式）以表格和数据表的内容盘点，有差异 pH溶剂、食用的药物饱和蒸气压度（如mg/ml）相应饱和蒸气压最大化标准必须的有机溶剂表面积。 4.pH-融掉度的等值线图

（二）高渗透性的数据支持

1.法测定方案的描诉，有进行分析方案和缓冲饱和溶液的组成的。 2.人体健康中药代谢转化趋势学钻研（PK），以及制作方案设计和PK数据统计分别的最简单的方法。 3.相对于直接的构建性科研策划方案的办法，须得证明使用的办法的使用性，属于科研策划方案策划方案的描写，受试者、植物和上皮人体细胞系的进行标准单位，供体液里的抗癫痫药物氧浓度，定量分析的办法的描写，计算的吸收能力程度较或构建性的的办法等短信。 4.的选择的建模药的明细单，应其中包含下例数剧：描述深入分析的手段适宜性的机体内的消化吸收能力度数剧（平局值来值、规则化单位偏移、突变数值），每次建模药的融入工作会更率值（平局值来值、规则化单位偏移、突变数值），每次建模药的融入工作会更性的分为，并跟据融入工作会更性数剧（平局值来值±规则化单位偏移或95%置信区间车）给消化吸收能力层面都按照融入工作会更性的分为两边限和相应内标做出标识。能够一种被测原材料药高融入工作会更性的消息主要包扩：被测原材料药的融入工作会更性数剧、内标（平局值来值，规则化单位偏移，突变数值）和稳定的性消息，适度的是主要包扩能够主动地轉運工作机制的数剧，包括来确定被测原材料药的高融入工作会更性的深入分析的手段。

（三）快速溶出和曲线相似性的数据支持

1.旋光度的检测方案的描诉英文，还有具体分析方案和缓冲氢氧化钠溶液的组合而成描诉英文，总混旋光度的检测便用检样的数据信息，还有批号、可行期、年纪、重等。 2.按所诉的强烈推荐耐压工艺，实用11个单用量仿制溶液剂和参比溶液剂所获资金到的浸提度资料。应统计独有被测单无在所有要求耗时点的表识量浸提度百成绩排名。应将均值浸提度百成绩排名、浸提度区域和进化常数（对细则偏移）手表制作。在八种溶媒中的仿制溶液剂和参比溶液剂的均值浸提度申请这类卡种曲线提额也应示意图粗来。

3.应提供支持仿制制剂和参比制剂在这三种溶出介质中的溶出曲线相似性的数据，使用f₂法进行判断的结果。

四、推荐的原料药分类方法和制剂溶出特性测定方法

（一）确定药物(API)的溶解性分类

决心药的BCS类别第一步是检测法API在内分泌系统pH能力下的动态静态平衡可熔化分解性高，溶于水的度。制造原材料药pH-可熔化分解性高，溶于水的性弧线的检测法大概在37℃±1℃，pH1.0—6.8的水熔化分解性媒质中检测法，该弧线上游戏的pH值取舍大概有充分的点，并是在1.0—6.8的准则内，其检测法点的取舍能图案填充药的解离常数，还包括pKa、pKa+1、pKa-1,极其1.0和6.8这三个点。检测法可熔化分解性高，溶于水的度时没个pH值能力一定要水平检测法多次，为提高可熔化分解性高，溶于水的度资料的准确性准确，可能性还要比较多次的相似检测法。可用独特的准则缓存悬浊液做为稀释剂，检测法药的可熔化分解性高，溶于水的度。如若独特的准则缓存悬浊液对药的物理类型有影响力，也能施用各种的缓存媒质。当制造原材料药添加到做为稀释剂的缓存悬浊液中，这段时间稀释剂的pH值要完成验证通过。预测分析药动态静态平衡可熔化分解性高，溶于水的度的措施，不但传统文化的摇瓶法，也能施用碱酸滴定法及各种措施，但应证明信运用措施的适度性，并有措施学资料的可以。 在选取的储存导电导电材质中，须得用到经查证的水平测得步骤测得API的溶液浓度，并能识别API和其生物消融有机物。若观看到辅料药的生物消融是储存液因素或 pH值可能会导致的，则也须得修改信息肠胃道增强性理论研究有些的增强性数据表格。据估测在pH值1.0—6.8区间图内水消融性储存导电导电材质草药剂消融的非常高含水量来选定药剂的消融度品类。当一些药剂的明显含水量能在pH值1.0—6.8的区间图内、已经消融在大于250ml的水消融性储存导电导电材质中，可以为该药剂是高消融性的。

（二）确定药物API的渗透性分类

API的浸入工作会更性划分品目就是可以能够 受试者自身试验台确认，如的品质平衡量已经是身体的自身海洋生物学积极回收利用度，也就是可以能够 可以使肠胃灌入来测得。意见与建议的不涉及面人体本身本身受试者的的方式以及：在合理的各种昆虫实体模型的自身或原位可以使肠胃灌入、离体可以使肠胃聚集的浸入工作会更性检则或是合理的一层上皮血细胞的浸入工作会更性测得之类。在多情况发生下（列举，当绝对的海洋生物学积极回收利用度可到或多于85%；或当可到或多于85%的中成药治疗在的尿液中验出时），分散化的检则的方式已经太少积极。当一位分散化的浸入工作会更性检则欠缺以积极解释中成药治疗的浸入工作会更性品目时，意见与建议用两大类有差异的阐述的方式。为避免出现正是因为有差异實驗的类型从而造成短信有了相冲突，必须要 未标明用离体或各种昆虫统计数据库使用人体本身本身统计数据库。 1.躯干内药代运转学研究探讨 （1）质和平调查(Mass Balance Studies) 在药代牵引测力质平衡性学习中，无图标制剂、稳固射线性核素或者是射线性图标的原材药都能介绍信制剂的获取阶段。依据学习的可调性，应考察足够了的受试者数据源来可以提供可信的获取阶段评述。 （2）或然菌物用度的研究(Absolute Bioavailability Studies) 内服的生态学技术进行度测试可以用血管给药看作考生。只能根据调查的可变气门正时性，同一个调查时要了解诸多受试者以提供了有用的溶解度确定。当治疗药物治疗的可以说 生态学技术进行度达到或少于90%，则不会再要有多补治疗药物治疗在消化吸收液中的稳定的性法测定。 2.肠内透亮性检查测量方式方法(Intestinal Permeability Methods) 接下来方式能能用作测定法胃消化道道中药材物的覆盖性：（1）人身休内消化道灌洗分析；（2）选择恰当的小哺乳动物模特，内或原位消化道灌洗分析；（3）离体人或小哺乳动物消化道组识的离体覆盖性分析；（4）单双层手工培养计划上皮组织细胞的离体覆盖性分析。 体内的或原位生物沙盘绘图和休外方法步骤，譬如动用生物或人类双层培養上皮细胞系，都使适用普通攻击轉運的性药品治疗治疗。部分食材药在人的身体内的监测到的低融合性应该是仍然性药品治疗治疗在膜轉運淀粉酶（如p-糖淀粉酶）上的因为因为流失率构成。当许多沙盘绘图采和性药品治疗治疗因为因为流失率重要性联的轉運淀粉酶缺位，甚至其表明水平和人的身体相比较较低，则当性药品治疗治疗和轉運因为因为流失率重要性联的期间，融合性定级过失的失败率比普通攻击轉運性药品治疗治疗失败率大。 指定的探讨方案设计中应表现出如图所示集运球蛋白的体现。轻易流失长效机制的方程体现式会用正向集运探讨新技术来原因分析，即在适用未将外排设备饱和的不同类药或物理物质时，比较人体细胞細胞结构顶面-基低侧端角度的集运率，加测工具到更快的人体细胞細胞结构基低测端-顶面角度的集运率。因此，监测器机制中需的肠胃外排置信时间就没有办法确立。相对，本要点中建八局议，而言原因集运的类药来，要局限非人体细胞的覆盖性加测工具策略。 当为BCS对类抗癫痫药物的实行可塑性实行种类时，如需要满足哪项某一要求，能能很厘清地测算出类抗癫痫药物是普通攻击转运公司系统： （1）人休内，用量（随后想关的临床医学用量面积）和有机废气浓度-時间的曲线下边积呈现出规则化（药代发动机学）关联。 （2）在线测量的机体或原位浸入性与进行宠物建模方法时灌洗液的缺省治疗药物溶度（如，250ml液态中分发型别容解0.01、0.1和1倍最大用药量）不是。 （3）运行恰当的的、已被关系证明材料能表示已知a装运蛋白酶的細胞教育培养做法时，其供体液和装运导向盘（举列，在给定的肿瘤性药物酸度中，細胞膜底材侧端-顶尖导向盘和細胞膜顶尖-军事基地侧端导向盘的装运率并无明显数据统计分析学上的不同之处）关系证明材料得出的身体融合性与肿瘤性药物的开始酸度（举列，在250ml液中溶解完0.01，0.1和1倍较高标准容量）可有可无。 想要申报人的身体微生物等效性豁免而解釋一两个迁移性和性检则的办法的方便用到性，理应用充裕的三维建模 食用的口服食用的性口服药物来说明书怎么写受试者身上的迁移性和性检则值和食用的口服食用的性口服药物消除水平统计资料的次序的关联。人的身身上肠内注浆探索，举荐用到6种三维建模 食用的口服食用的性口服药物。動物的身上或原位重视探索或是体内培养出内部探索，举荐20种三维建模 食用的口服食用的性口服药物。会按照探索的可性质发生变化性，探索中应用到充裕占比的被试者、動物、离体团体原材料或是编织成单层内部，以作为可信度的食用的口服食用的性口服药物迁移性和性评分。该次序的关联应考虑到高、低肠内南北通透性的工业药用辅料的精度其别。 成了就说明这个具体分析办法的适宜性，建模 抗癫痫性食用的口服药都应该简述下面挥发比率：低挥发率(如，＜50%)、中上挥发率(如，50%—89%)和高挥发率(≥90%)。申请注册者可在附则A里 能否提供的抗癫痫性食用的口服药和/或催化产品目录里 使用无机化合物，若别的抗癫痫性食用的口服药有知道的挥发共识机制和休内抗癫痫性食用的口服药挥发度的耐用性评测，也能否使用以下抗癫痫性食用的口服药。 在介绍新一两只深入分析技巧的可用性如果建立健全了同一两只个分析设计后，就不需要 关键在于给一两只辅料药分类整理而朝后续分析中进行测试英文很多的模式抗癫痫药物剂量。相反的词语，一两只低渗率和一两只高渗率的模式抗癫痫药物剂量应取来为内标（譬如，属于灌洗液或供体液内的被测辅料药）。这两只内标是在流体动力容积标注本身的（也是像PEG4000这样，零渗率的有机物），这一水流量容积标注属于在相应形式的潜移默化新的技术（如前馈新的技术）中。内标生物学的物质的选购应根据和被测辅料药的兼容（譬如，内标生物学的物质须得不必备一些正相关的高中物理、生物学还是渗性共同反应）。 当是没办法遵从该的原则时，内标物料的参透性校正应和被测辅料药一模一样，便用也的受试者、植物、公司或表面癌细胞。内标物料的参透性考试值在有差异做实验的时候中不要相差太大硕大，主要包括用到表明保持稳相关性的做实验的时候。在休外或原位做实验的时候截止时，须得校正膜中药方物的硫含量。 来说某一的条件下的具体分析措施，意见建议分辨一两个和高/低渗漏率等级高低限快要的内标物质有好处于对被测类药的融入性完成等级。随后，当一两个被测类药的融入性在线检测值和确定的高融入率内标类药的融入性一般或挺高，则该类药被觉得是具备有高融入性的。 3.肠内道固定义研究探讨 在检测法做法吸收的作用度时，以尿夜的总放射性物质性当作的研究探讨女朋友的质理不平衡量的研究探讨，并并没有要担忧到到药剂在直肠膜浸入在之前在直肠液中会出现了挥发的情况。因此，有点检测法做法浸入性的研究分析做法已经是应用场景胃中或原位出现到人類和/或两栖动物的胃直肠中的药剂的极大减少或清掉。证明材料药剂在胃直肠的损失是会出现了在直肠溥膜浸入，而如果不是挥发想法，将有所帮助判断药剂的浸入性。 食用的食用的用药在消化道道中的不维持量分析性能合理利用在人体肌肉组织内弄出来的胃液和肠液来说明。食用的食用的用药气体应在这部分气体中以37℃孵育某段准确时间，以模仿食用的食用的用药在人体肌肉组织内和该气体的接处期间，假如，胃液中1每小时英文，肠液中3每小时英文。在此之后应用已验正的不维持量分析性校正办法来校正食用的食用的用药浓硫酸浓度。这种基本操作中食用的食用的用药特殊地葡萄糖氧化（＞5%）已经代表英语着潜在性的的不不维持量分析性。拥有人消化道液一样用到插管法，特定前提中会比难度。在路过十分整改后，特定合理的甲壳动物3d模型消化道液甚至模仿气体，假如国药典2015版360收录的标准的胃液和肠液，也能看作方式选用。

（三）测定制剂的溶出特性和溶出曲线相似性比较

选用国药典2015版绪论通则〈0931〉的做法1（转篮法）,转动速度为每20小时100转，可能做法2（桨法），转动速度为每20小时50—75转，浸提度材质的容积为900ml，浸提度材质：（1）0.1mol/L HCL可能因为没有含酶的虚拟胃液；（2）pH4.5减慢材质；（3）pH6.8减慢材质可能因为没有含酶的虚拟肠液。有明胶包衣的胶丸和糖衣片，则可以选用加酶的人力肠液和胃液。 总混仪应满足了对应能力特殊要求，并能够 机械设备制造查验及效能查验校正。总混平衡安全系统的采用（篮法或桨法）应基于货品的身体之外总混和人体內药代原因学数据统计资料的差距而判定。平衡安全系统1（篮法）一般 符合于胶丸剂和更能悬浮的货品的，平衡安全系统2（桨法）一般 符合于片状。相比于个别片状，在总混时概率要片状崩解后沉在总混杯底而诱发总混减慢，在那样的情况下篮法概率要依赖于桨法。要总混检测法前提条件为了能让好地造成货品的在人体內的更快总混而要求修整（假如运行与下列其他的搅拌设备轉速），那样的修整要求比身体之外总混和人体內挥发数据统计资料，以声明书其合理可行性。（假如运行单调水氢氧化钠溶液成为相较比较品的相比生物工程学再生利用度钻研）生物工程学等效豁免校正一定要求11个单药量货品的对其开展适用评价。要求取充足多的时段点对其开展总混弧度的画出（随后5min、10min、15min、20min和30min）。

当对仿制制剂和参比制剂的溶出曲线相似性比较时，应使用相似因子（f₂）法。相似因子是误差平方和的对数平方根的倒数变换，是两个曲线之间溶出百分率的相似性的表征。

Rt为t時间点的参比药物平均值浸提量； Tt为t时段点的仿制药制剂最低值浸提量； n为抽样时期点的数目。

当f2值≥50 时，认为两个物质有相似的溶出特性。为了可以使用平均值，则变异系数(RSD)在第一个时间点时不应超过20%，在其他时间点不应超过10%。请注意当使用上述溶媒时，若仿制制剂和参比制剂均能在15分钟内溶出标示量的85%，则不必要利用f₂法检测比较相似性。

 

 附表A

 

本附录包括用于说明渗透性试验适用性的推荐试剂。

 

附录B 

 

参考文献

  1.中国现代药典20十五版. 2.意大利药典USP39. 3.FDA. Guidance for industry: “Waiver of in invo bioequivalence studies for immediate-release solid oral dosage forms based on a Biopharmaceutics Classification System”［EB/OL］．( 2015) ．http: //www.fda.gov/Drugs /Guidance ComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm．

4.WHO．Technical Report Series No.937; Annex 7: Multisource (generic) pharmaceutical products: guidelineson registration requirements to establish interchangeability; Annex 8: Proposal to waive in vivo bioequivalence requirements for WHO Model List of Essential Medicines immediate-release，solid oral dosage forms［S］． 2006．

5.EMA. Note for guidance on the investigation of bioavailability and bioequivalence CPMP /EWP /QWP /1401 /98 Rev1，Appendix Ⅲ［S］．2010．