消失率 VS. 销售仿制药个数
有没有药物需用，影响枯死率强弱

无疑，以CAR-T和PD-1/PD-L1为代表的抗肿瘤药依然是最近一年最受瞩目的新药研发领域。随着大量创新药和治疗手段运用于临床，肿瘤的治疗水平逐步提升。美国癌症学会于2017年发表的《Cancer Statistics, 2017》指出，在过去的二十多年里，美国癌症总体死亡率下降了25%。

与之对比的是，一模一样文章发表于2012年的中华现代近期最新胃癌信息则提示 中华现代胃癌消失率早已在提高。信息提示 ，优于于天下平均值102.4/5万的消失率，中华现代122.2/5万的消失率分明较为增高，稳居全球各地第29位（见图1）。消失率较高的主观原因与中华现代的胃癌谱系和身体检查检测道德观念水公平密切相关，但最为己任要的是的诊疗级别对比衰落。

医用关卡和日韩其他发展中国家相差太多较大的的重要的原故无疑是是无药可以选择，丰富在日韩收获临床药理高速较为认可的抗恶性肿癌药材仍然种原故还未进行中华。IMS较新的发布信息的《Global Oncology Trends 2017》提示信息，2011-二零一六年世界主板上市的41个抗恶性肿癌药物仅有4个在中华将建，与之相的是，日韩其他发展中国家基本数发展中国家将建人数都是20个及以上，其中的美利坚不仅到达38个（见图2）。

抗良性肿瘤热们靶点TOP15：
223个肿瘤药物新获准或现已近几天获准

如今原子核肉瘤学调查探讨的更为深入浅出并且基因遗传测序造成的精准扶贫医疗机构更为成熟的，抗肉瘤调查探讨近两载以来有了过多超过性进行，一款型对应肉瘤免疫性逃离、数字信号通道原子核、体细胞的周期依耐性蛋白酶等靶点的科学不断创新口服药发售或迈入中后来临床实验医学。按照其Cortellis数据信息，20110年在热门茶叶市场（指：意大利、欧洲经济共同体、英国的、日和在我国）应用或最起码迈入Ⅱ期临床实验医学调查探讨时候的抗肉瘤口服药共计618个，占拥有治愈研究方向的近然后。其中的科学不断创新口服药数跻身前15位的抗肉瘤靶点共计226个口服药新应用或还有机会于近来应用（见图3）。

肿瘤免疫（IO）是近几年和未来很长一段时间最热的抗肿瘤研究领域，包括以CAR-T为代表的细胞免疫治疗和以PD-1/L1为代表的免疫检查点抑制剂都有众多的在研产品序列。

国内研发方面，包括细胞免疫在内大部分靶点均表现不错，在国家新药创制政策导向以及国内创新企业、研究机构和归国研究人员的共同努力下，中国抗肿瘤药物研究正在快速追赶全球的步伐。
　

良性肿瘤抗体

不止有是CAR-T、PD-1/PD-L1

肿瘤免疫是目前抗肿瘤治疗最活跃的领域，最为活跃的三大类别中：抗肿瘤治疗疫苗是激发体内的免疫系统对肿瘤细胞主动攻击（如前列腺癌治疗疫苗Provenge）；免疫检查点抑制剂是阻断免疫逃亡机制，让免疫系统恢复对肿瘤细胞的攻击（如PD-1/L1）；肿瘤细胞免疫是改造免疫细胞，让免疫细胞“学会”识别肿瘤细胞并进行攻击（如CAR-T）。

内部免疫细胞

• 除了CAR-T，还有哪些值得关注的靶点？

• 为什么CAR-T能大热？

• 巨大突破的CAR-T也有缺陷？

芙蓉齐放

肿瘤细胞免疫目前的研究属于百花齐放，包括CAR-NK疗法、TIL疗法、γδT疗法和EBV相关T细胞疗法等。不过，并非所有的过继性细胞免疫疗法都有望成功，比如曾备受关注的DC-CIK就基本被证明无效。最有望取得成功的还是TCR-T和CAR-T。笔者整理出2017年获批和部分值得关注的在研细胞免疫药物，见表1。

TCR-T还是有望好

TCR-T是T细胞受体（TCR）嵌合型T细胞疗法，其大致的作用机制是寻找对癌细胞抗原有特异性攻击能力的T细胞，进行改造以加强TCR对癌细胞抗原的攻击能力。目前TCR-T主要针对的癌细胞抗原包括MART（黑色素瘤相关抗原）、NY-ESO-1（癌-睾丸抗原-1）和WT1（Wilms肿瘤抗原1），目前共有10个TCR-T药物正在开展临床Ⅱ期、Ⅲ期研究。

其中Immunocore针对一种罕见眼部恶性肿瘤葡萄膜黑色素瘤的TCR-T药物IMCgp100已经进行到Ⅲ期临床；而GSK针对NY-ESO-1的TCR-T药物GSK-3377794已获得FDA的BTD（breakthrough therapy designation），该药针对黑色素瘤的Ⅱ期临床研究有60%的患者产生响应，总有效率为50%；此外细胞免疫领先企业JUNO（刚被Celgene收购）的JTCR016主要针对WT1靶点，该药针对肺癌等多个实体瘤均处于Ⅱ期临床阶段。

CAR-T的“优”与“缺”

相比于TCR-T，CAR-T无疑更为火热，在不久前ASCO公布的2018年临床肿瘤治疗进展，CAR-T获得了年度最重要进展。2017年诺华的Tisagenlecleucel-T和Kite（已被吉利德收购）的Yescarta（Axicabtagene ciloleucel）相继获得了FDA的批准，两药的连续获批标志着过继细胞免疫治疗尤其是CAR-T对大众而言不再是一个专业的研发相关名词，未来更多将成为一个重要的肿瘤治疗手段。

当一部分媒体对47.5万美元的治疗费用喋喋不休时，笔者更关注到它带来的奇迹。女孩Emily一度因难治性白血病无药可医生命垂危，不过作为首个尝试CAR-T的儿童，治疗后“Emily的骨髓正常，癌症没了”。

CAR-T与TCR-T不同，它直接将T细胞原有的受体替换为对肿瘤具有特异性的抗体。如果说TCR-T是一种改良，那么CAR-T就是一种革命。作为获得FDA批准以及BTD认定的品种，Tisagenlecleucel-T和Axicabtagene ciloleucel都拥有卓越的疗效。罗列几个数据，比如难治性淋巴瘤82%的客观应答率，51%的完全缓解率，还有难治ALL的79%的一年缓解率。

除了已上市的两大品种，还有数十个CAR-T处于临床Ⅲ期，包括2个获得BTD的药物Lisocabtagene maraleucel和AU-105。JUNO在JUNO-15失败后依然拥有Lisocabtagene maraleucel，该药对难治性ALL的完全缓解率高达91%；AU-105靶向多种抗原，有望在成骨肉瘤适应症中取得突破。

尽管CAR-T疗法为肿瘤治疗带来了巨大突破，但其还存在一系列缺陷。首先，安全性问题不容忽视。CAR-T领域曾经领先的两个品种JUNO-15和UCART123都因为严重不良反应导致研究被叫停，包括细胞因子释放综合征（CRS）、神经系统毒性和B细胞发育障碍在CAR-T治疗中都较为常见，一旦处理不慎将导致受试者死亡。其次，目前最为成熟的CAR-T疗法依旧依赖CD19，这导致CAR-T在实体瘤依然没有获得突破。此外，过于个性化、治疗等待时间较长以及过于高昂的费用等，导致该疗法在实际临床推广中存在巨大问题。因此，对于细胞免疫疗法而言，我们还期待更多成熟的解决方案。

华人心思

中华的神经体细胞免役治療更是要格外重视是CAR-T的成长快成语，了解据凸显中华的神经体细胞免役治療论述位置美利坚，远超拉丁美洲和印度。中华的国药集团公司品牌和抗肿瘤临床治疗护理上装置依然对CAR-T异样重视，其中有十余家国产公司品牌或医疗保障装置的CAR-T的治疗方法启动的临床治疗护理上，收录西比曼菌物、北京博生吉、康爱菌物、邦耀菌物、美国军事医学检验科学有效院和大西南醫院等。再者，复星国药和药明康德还依次和Kite同时Juno开设了合资品牌公司品牌共同利益进行CAR-T的国产设计规划。日前国产目前在做好的CAR-T临床治疗护理上论述累计数高达模型数万项。

免疫系统查点能够抑药制剂

• 为是什么说PD-1/L1熠熠了抗癌肿改善？
• 非PD-1/L1的免疫系统观察点控药物中，
• 什么样的靶点应该形成PD-1/L1的添加？

免疫就是一种识别“自我”和“非我”的过程，为了避免对需要保护的组织器官产生错误的免疫应答，免疫系统会通过免疫检查点抑制过度反应。然而免疫检查点也参与了肿瘤逃亡机制，肿瘤细胞通过免疫检查点可以“骗取”人体免疫系统避免对肿瘤细胞攻击。
肿瘤免疫治疗的概念早在数十年前就已被提出，但直到免疫检查点抑制剂研发尤其是PD-1抑制剂的上市，肿瘤免疫治疗时代才真正到来。

PD-1/L1反射光四射

笔者整理出2017年获批和值得关注的在研免疫检查点抑制剂，见表2。PD-1抑制剂不是最早上市的免疫检查点药物，在此之前以伊匹单抗为代表的CTLA-4抑制剂率先获批，该药对黑色素瘤的治疗带来了极大突破。然而，正当我们期待CTLA-4抑制剂在其他癌症的表现时，PD-1类药物横空出世。

相比于CTLA-4抑制剂，PD-1/L1抑制剂在黑色素瘤治疗中不仅有更卓越的疗效表现，更为关键的是PD-1类药物对肿瘤细胞特异性更强，因此拥有更高的安全性。

2014年BMS的Opdivo（Nivolumab）和默沙东Keytruda（Pembrolizumab）相继获得了FDA的批准，两个药如绝代双骄闪耀抗肿瘤市场。业内对产品的预期随着一个又一个适应症获批一次又一次调高，两个品种都被预测年销售额超百亿美元。仅在2017年，Nivolumab就获得了其第7到第10个适应症，包含尿路上皮癌、结直肠癌、胃癌和肝细胞癌，此外2017年10月，该药也率先启动了国内的上市申请。Pembrolizumab在2017年更是在朋友圈被刷屏成了“网红”，Keytruda被批准用于治疗携带微卫星不稳定性高（microsatellite instability-high，MSI-H）或错配修复缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）的成人和儿童实体瘤，这可是FDA第一次完全不根据肿瘤的器官分类而根据分子标志物批准肿瘤适应症。

在Nivolumab和Pembrolizumab之后，又陆续有3个PD-1/L1抑制剂获批，其中仅2017年就新批了两个产品。默克雪兰诺和辉瑞联合研发的Avelumab是首个获批用于一种名为默克尔细胞癌的罕见皮肤癌，当然作为PD-L1，该药并不局限于这一罕见病适应症，紧接着Avelumab又批准用于膀胱癌。阿斯利康和Celgene共同研发的Durvalumab最先被批准用于晚期膀胱癌，不久前刚刚公布的其针对非小细胞肺癌的Ⅲ期研究则更引人瞩目，其可延长肺癌患者无进展生存期接近1年。

非PD-1类也很关注

免疫检查点抑制剂的研发非常活跃，目前有24个Ⅱ期以上研究阶段的在研品种，再生元和赛诺菲开发的Cemiplimab是又一个取得突破性疗法认定（BTD）的品种，该药可以显著改善皮肤鳞状细胞癌，其中整体缓解率为46%以上。鉴于PD-1类药物研究已经逐步成熟，故非PD-1类免疫检查点药物也日益受到关注。包括诺华的TIM-3抑制剂MBG-453和LAG-3抑制剂LAG-525，BMS的LAG-3抑制剂Relatlimab和TIGIT抑制剂BMS-986207，以及Celgene的ICOS激动剂JTX-2011等新机制药物，都有望成为PD-1的补充。

不过，目前最热的免疫检查点新靶点还是IDO（Indoleamine-pyrrole-2,3-dioxygenase）。研究发现IDO酶往往在肿瘤细胞有较高表达，并导致免疫逃亡更为严重，因此抑制IDO酶能有效降低免疫逃亡，而联合PD-1/L1抑制剂可以产生更强的抗癌作用。IDO抑制剂目前的领先品种是Incyte的Epacadostat，该药和Pembrolizumab联用针对多个肿瘤的研究都已进入Ⅲ期临床，初步研究结果显示，联合用药显著优于单用PD-1。

中国有时间

在中国免疫性进行检查站克药品在极速追击，在业内受到大家瞩目的信达海洋生物工程的IBI-308现已成功完成了临床试验上实验，作为首条网上申报成功上市的国产aPD-1克药品。虽然百济华夏的BGB-A317、恒瑞的SHR-1210和君实海洋生物工程的JS-001等PD-1克药品并未来到Ⅱ、Ⅲ期临床试验上。