转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)

前例腺癌 (PCa) 是男生最易见的肠癌之四。 去势减少性前例腺癌（CRPC）也称作肾上腺素减少性或肾上腺素非根据性前例腺癌，各指过程刚开始持续保持雄肾上腺素夺走进行治疗(ADT)后疾患还是进展情况的前例腺癌。转至性去势减少性前例腺癌(mCRPC)极具高分险和至命性，且到现有说不定还是无法康复。雄荷尔蒙多巴胺感觉拮抗剂，举例恩杂鲁胺(Enzalutamide)，阿帕鲁胺 (Apalutamide) 和达洛鲁胺 （Darolutamide），可以效冶疗移转性去势预防性走在前列腺癌。 但用他们雄荷尔蒙多巴胺感觉拮抗剂冶疗的人群不可能会发展方向出抗药效。而在大多都数抗雄荷尔蒙多巴胺感觉拮抗剂具备抗性的肺部良性癌症中，雄荷尔蒙多巴胺感觉电磁波己经具备作用性，并但依然利于肺部良性癌症的发展和进度。雄荷尔蒙多巴胺感觉拮抗剂的重要抗性制度涉及到雄荷尔蒙多巴胺感觉表观遗传PCR扩增，变异及表达方式等。 对此，急切须得新的冶疗方式，来很好的地靶向药物肺部良性癌症中的雄荷尔蒙多巴胺感觉电磁波。

蛋白水解靶向嵌合体(PROTAC)

PROTAC是具有三个化学元素的异双功能小分子：两种结合配体，一种特异性于靶蛋白，另一种特异性于E3泛素连接酶，以及连接这两种配体的连接链。PROTAC可通过泛素-蛋白酶体系统降解靶蛋白。与传统抑制剂的竞争性和占位驱动的过程不同，PROTAC在其作用方式上是催化性的，可以在低暴露量下也促进靶蛋白质降解。 PROTAC降解目标致病蛋白并调节相关信号通路，这是传统小分子抑制剂或激活剂无法实现的。 作为一种高效的新技术，PROTAC已经在学术界以及制药和生物技术行业引起了极大的关注。

美迪西PROTAC药物发现技术平台

雄激素受体（AR）PROTAC降解剂

应用于PROTAC的雄刺肾上腺素蛋白激酶光降解剂是种双模块小原子核，由与雄刺肾上腺素蛋白激酶合的雄刺肾上腺素蛋白激酶配体組成，并且与E3相连酶分手后包覆物结合实际并募集E3相连酶分手后包覆物的配体，可以通过Linker相连在再见面。ARV-110是开启科学家诊疗实践试验台的第一名个雄刺皮质肾上腺素肾上腺素肾上腺素感觉PROTAC生物光降解塑料剂，有着先进的诊疗实践抗逆性和安全的性。 ARV-110有的是种创新的、内服合理的确定性雄刺皮质肾上腺素肾上腺素肾上腺素感觉生物光降解塑料剂。 ARV-110功用于LNCAP和VCAP血细胞系系，在低nM含量下只能控制血细胞系繁殖。时在开始体内的科研时看到，用ARV-1110和Enzalutamide对随身携带AR+前头腺癌异种人授建模方法的小鼠开始内服给药时，ARV-1110比Enzalutamide控制肺部癌症繁殖更合理。 且诊疗实践大数据表格意味着，ARV-1110的受性不错，合理极大减少了糖尿病患者肺部癌症团体中的雄刺皮质肾上腺素肾上腺素肾上腺素感觉球蛋白。 ARV-110的大数据表格意味着，雄刺皮质肾上腺素肾上腺素肾上腺素感觉PROTAC生物光降解塑料剂一般为AR+ MCRPC医治的新方法给出新的方法。在仅仅论述中，论述者设汁自动合成并评价了一大系列表雄雌激素感觉PROTAC可降解剂，表中 ARD-2585 是最有能力的一位。ARD-2585 也是种口服方式药效果果的的雄雌激素药肾上腺素多巴胺受体PROTAC溶解剂。ARD-2585 在含有 AR 染色体扩张的 VCaP 人体肿癌人体细胞系和带着 AR 突变的的 LNCaP 人体肿癌人体细胞系中 DC50 值达标 ≤0.1 nM 。ARD-2585 效果果的减弱 VCaP 和 LNCaP 人体肿癌人体细胞繁殖，IC50 值各分为为 1.5 和 16.2 nM，并在小鼠中含有不错的药代推力学结构和口服方式药生物制品用度 (51%)。ARD-2585 在减弱 VCaP 肿癌繁殖层面比 Enzalutamide 更效果果的，且不可能对小鼠会造成什么致毒可能。因而，ARD-2585 也是种有发展的雄雌激素药肾上腺素多巴胺受体溶解剂，能用的 于治疗方法后期四个坚持腺癌。

ARD-2585化学物质形式

ARD-2585体内药效评价

科学研究工作员现在来测试英文了 ARD-2585 在 VCaP 异种移栽肉瘤模式化中的抗肉瘤活力性，对比组为 Enzalutamide。ARD-2585 按 10、20 和 40 mg/kg 三类的用药量给药均更好率控制肉瘤的生長。在改善结束了之时 (第 37 天)，与空页对比组相对于，ARD-2585 控制肉瘤的生長分别是达54.9%、74.3% 和 65.9%。相对于之后，Enzalutamide (40 mg/kg) 控制肉瘤的生長为 45.0%。之所以，ARD-2585 (20 和 40 mg/kg）在控制肉瘤的生長个方面比 40 mg/kg 的 Enzalutamide 更更好率。时候，ARD-2585 和 Enzalutamide 均含有优异的耐热性，且在全实践这段时间均未致使哺乳动物体重增加消除或另外致毒症状。

ARD-2585在VCAP异种植入瘤型号的药物探析（Enzalutamide当做阳型较）

ARD-2585的血浆稳定性研究

研究人员通过美迪西在在五种不同种属 (小鼠、大鼠、犬、猴和人)中测试了ARD-2585的血浆稳定性。 ARD-2585在五种种属中均具有出色的血浆稳定性（T1/2> 120分钟）。 实验在小鼠，大鼠，犬，猴和人离体组织中研究了ARD-2585的体外稳定性。

将待测化学物质溶水在DMSO中，终含量为10 mM，接下来在0.1 M缓冲区液中溶解稀释至10 μM。 将90 μL在37°C下提前预热的血浆使用到96孔板中，接下来用10μL 10μM待测化学物质使用加标，使待测化学物质的终含量为1 μM。将加标血浆合格品在37°C下孵育2小的时候。 实现使用400 μL所含IS的乙腈使反应迟钝在0、5、15、30、60和15小时左右处撤销。表面淬火后，置入600 rpm轉速的摇床里，并在LC/MS定量阐述之间存放于-20°C。 在LC/MS定量阐述之间，合格品在室内温度解除冻结，并且以6000 rpm轉速离心力5小时左右。 将每一个孔中的100μL上清液转变到所含100μL水的96孔合格品板中使用LC/MS定量阐述。Procaine用到小鼠、犬、猴猫和狗血浆比较增强可靠性分析深入分析的基准比对，Benfluorex用到大鼠血浆比较增强可靠性分析深入分析的基准比对。

ARD-2585（Compound 43）是一种非常有效的雄激素受体降解剂。 研究人员评估了六种化合物小鼠的药代动力学。 其中，ARD-2585和Compound 45静脉内给药后具有出色的药物分布体积（VSS=1.8-2.1 L/kg），较长的半衰期（T1/2=5.5-7.5 h），且清除速度缓慢（Cl= 0.2-0.3 L/h/kg）。ARD-2585 (5 mg/kg) 进行口服给药，Cmax达到1140 ng/mL，AUC为8254 h*ng/mL。 ARD-2585(3 mg/kg) 进行口服给药，Cmax达到484 ng/mL，AUC为8637 h*ng/ml。 ARD-2585的口服生物利用度为51％。

研发者进这一步运用ARD-2585 (20 mg/kg)对攜帶VCAP异种植入肺部肿瘤的小鼠实现单体服食给药，研发药品在组织机构开展中的分布范围图。数据源是因为，与它表现出色的PK曲线美共同，ARD-2585大量分布范围图在组织机构开展中。

总结

PROTAC 为药品技术创新的茫茫旅程使用 了了个踏上新征程。 PROTAC引发的的靶向疗法球核苷酸分解塑料完整为药品发掘的一类效率高医治政策。 当下，PROTAC完整功地适用分解塑料与各式各样急病相关的不同的形式的靶球核蛋白，包涵良性肿瘤，细菌染上，免疫细胞急病和感觉神经退行性急病等。在本论述分析中，论述分析的人员的设计组成了内服有效性的雄的激素类多巴胺肾上腺素受体PROTAC挥发剂ARD-2585。ARD-2585还有效性抑止VCAP癌症种子发芽。且ARD-2585在肝颗粒体和血浆都相对稳定性高，极具稳定的PK规格。因为，ARD-2585能作于进第一步评估报告AR+排头兵腺癌，用作一些有潜能的雄的激素类多巴胺肾上腺素受体挥发剂在改善和论述分析排头兵腺癌症几个方面起着关键的用途。

参考文献: