近年来，FDA正积极践行3R原则，推动减少动物实验的举措。与动物模型相比，类器官模型具有操作更简单，可以用于研究疾病发生和发展等机理的特点。因此，类器官技术也被科研人员们运用在疾病模型构建、药物筛选和个性化医疗等领域，为生物医药行业研发开辟了全新路径，带来了更多的可能。

美迪西云大讲堂邀请函药剂学部主任医师，AACR Poster Author张巍钟医生，他将从自身的多种的新产品开发经历开为大伙解读介绍类心脏科技在应该用和趋势中的事情。单击的链接“//czchengteng.com/video/organoid-models.shtml?sessionid=1644321000”，回顾过去【类心脏科技社群经济肺部肿瘤药剂学转型升级应该用】直播回放。

01 请问直播中结尾分享中提到的类器官的形态特征，可以和肿瘤细胞的分化程度以及可塑性特点进行对应，这里的研究出处是什么呢？

张巍钟博士：关于肿瘤类器官的外观形态与该模型的分化程度、衰老程度的研究，可以参见瑞金医院的于颖彦教授的研究。在2024年11月15-16日在上海奉贤举办的第一届中国类器官转化医学大会，于教授分享了她们团队在胃癌肿瘤类器官模型研究上的发现：对于分化程度较高的胃腺癌，其类器官多呈现出空心囊泡状的腺样结构（glandular structure）；低分化程度的胃腺癌，其构建成功的类器官多呈实心球状结构（solid cluster）；未分化的胃腺癌所构建成的类器官，多呈现出单个细胞或粘附性差的、如葡萄串一样的细胞簇结构（grape-like pattern）¹。

而关于肿瘤类器官外观形态与对应模型的细胞可塑性（plasticity）之间的关系，可以参见Columbia University的Michael M Shen教授团队的研究。在今年5月份的ISFO国际类器官大会上，Michael M Shen教授分享了他们团队在膀胱癌类器官生长形态与模型可塑性之间的发现，他们发现容易发生贴壁生长、发生outgrowth的模型，其可塑性往往更强，相关靶点通路的表达也更为明显、水平更高，患者的预后和生存期也更差。这部分研究尚未完全披露。但在他们之前的研究中指出，肿瘤类器官功能表型的改变很可能与细胞可塑性有关，而这种功能上的可塑性（phenotypic plasticity）可能对应了病人体内膀胱癌疾病进展的自然过程，且这一过程与膀胱癌从腔面型（luminal subtype）向基底型亚型（basal subtype）的转换息息相关²。

参考文献：
1. Yang, R. & Yu, Y. Patient-derived organoids in translational oncology and drug screening. Cancer Lett. 562, 216180 (2023).
2. Lee, S. H. et al. Tumor Evolution and Drug Response in Patient-Derived Organoid Models of Bladder Cancer. Cell 173, 515-528.e17 (2018).

02 稳定的模型，异质性会降低，均一性会提高，这是否意味着肿瘤类器官的临床相关性也降低了？

张巍钟博士：是的，一个稳定的模型，其异质性往往会逐渐丢失，难以完全模拟患者体内多种肿瘤细胞共存的真实情况。正如之前提到的，我们无法同时满足所有需求。追求模型稳定性时，必然导致舍弃一些东西（异质性的下降）。然而，这并不意味着肿瘤类器官模型或患者来源的模型会完全失去了临床相关性。实际上， 成功建模本身就有重要意义。最终在模型中生存下来的细胞，可能对应着患者体内可塑性更高、更容易逃逸药物治疗和免疫清楚的那部分肿瘤细胞。已有研究通过将建立的肿瘤类器官与患者的临床数据（如生存率和预后情况）进行关联分析，取得了不错的成果。

03 构建的肿瘤类器官是个体特异性的还是泛性的？

张巍钟博士：在肿瘤类器官或PDX模型的构建过程中，会随着不断的传代并逐渐稳定。从时空角度来看，从肿瘤组织被切除离开患者体内这一刻开始，病人体内的肿瘤组织和以此为物质基础构建的肿瘤模型相比，就像于一点分叉的两条河流，各自走上了自己的发展道路。一方面，由于患者体内和模型构建的生存条件存在差异，会由于表观遗传、微环境丢失等因素，导致病人体内的肿瘤特点与肿瘤模型之间的差异被逐步富集放大；另一方面，由于二者同宗同源，有着相同的基因背景，使得肿瘤模型（如肿瘤类器官）依然具备了模拟病人肿瘤部分特质的能力。这里体现了肿瘤类器官的“个体特异性”。

然而，从一般模型角度来看，无论是肿瘤类器官、PDX模型，抑或是商用的细胞系或CDX模型，模型本身的特点，如癌种、基因突变特征、靶点表达特征、表观遗传学特征、形态结构特征等，都可以成为科学研究的切入点，为研究所用。这体现了肿瘤类器官作为一种实验模型工具的“泛性”特点。

04 肿瘤类器官的药效和CDX模型的药效相比，哪个更好？

张巍钟博士：药效的“好坏”是一个宽泛的问题，对于肿瘤类器官、肿瘤细胞系、PDX、CDX模型而言，依然是根据不同需求场景，有针对性地选择使用，各取所需。

若果以对某治疗药物的皮肤敏非理性高下论“好与坏”，如此皮肤敏非理性决定于于型号优缺点，诸如可不可以现实存在特殊性突然变化、靶点表达出来情況、型号可延展性与受力的快慢、采用了2D或3D等各种锻炼方式等环境因素。若果以药物科学工作的设定的概念上什么样仿真实体模型更被看重定“好与坏”，所以须得以科学工作的设定的概念、意义同时的需求为导识，来首选适用的仿真实体模型进行科学工作。这样以药性实践在医学界前IND的来杀伤力快慢而论，现如今玩家正处于慢慢的趋势于将良性肿瘤类五官建模 加入医学界前的制剂剂量基因检测、药性品价和分析进展概述，另也趋势于增多其他PDX建模 的体里药性品价，换取之間的原因PDX建模 对选中制剂剂量的药性但是，以列队概述的行为，换取富有有汇总学目的意义上的实践但是，来为IND上报增多来杀伤力，比喻选定 所对癌种的、对指标靶点表示会存在水准之間的原因的两对PDX建模 ，来测量其对指标制剂剂量的药性实际情况，谨此更正确地答案制剂剂量与靶点表示之間的原因包括制剂剂量在之間的原因病患者原因建模 上的表演，换取更佳的医学界相应的性和应用医学界几个方面的分析目的意义上。假如您对待仿制药生产制造培训临床设计前设计进程含有些许困扰也可喜欢更加深入明白的专题学习內容，可留下来您的困难和推荐，美迪西祝愿和您一起去，找寻仿制药生产制造培训的美丽奇妙游戏。

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