ADC药物的代谢过程包括抗体的降解、连接子的断裂以及细胞毒性药物的释放。这些过程受到多种因素的影响，如连接子的类型（可切割或不可切割）、抗体的靶点特异性以及细胞内的酶环境等。同时代谢的产物可能具有不同的活性和毒性，需要通过先进的分析技术进行检测和鉴定。

因此，在临床前研发阶段，科研人员在构建ADC药物的药代动力学模型的过程中需要考虑多种因素，例如抗体的分布、药物的释放、细胞内的代谢过程等等因素，才能够为 ADC 药物的研究提供可靠的数据支持。美迪西云讲堂邀请美迪西药物代谢动力学部DMPK副主任万咪咪，为我们分享她在ADC 药代动力学研究的的经验和理解。

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1、ADC药物做体外代谢使用溶酶体体系时一般怎么设计条件，选择什么样的阳性/阴性对照药？

万咪咪：ADC药物的体外溶酶体实验中，合理的实验设计和选择合适的对照药是数据可靠性的关键。

实验条件的设计：一般37度，需确保孵育体系PH 5.0 条件，ADC溶液可能偏碱性，需实测混合后的PH：考虑多个时间点，比如0，1，4，8，24h；实验设计需注意毒素自身的稳定性问题。一般选择已明确溶酶体代谢机制的ADC，比如Brentuximab vedotin，验证体系代谢功能正常；

阴性对照: 灭活酶对照以确认代谢的酶依赖性, 缓冲液对照确认ADC在缓冲液的稳定性

2、可以介绍一下ADC生物分析中LC-MS与配体结合分析（LBA）的互补性？

万咪咪： 在ADC的生物分析中，液相色谱-质谱（LC-MS）与配体结合分析（LBA）存在显著互补性。LBA作为主流方法，用于总抗体和ADC的定量分析，LCMS主要用于小分子毒素的检测。

但是在药物发现和早期开发阶段，在LBA关键试剂有限的情况下，可以基于亲和捕获LC-MS建立总抗体和结合型药物的定量分析方法。当然杂交LBA-LCMS方法还可以提供ADC的体内生物转化信息，同时可以在一次的液相色谱-质谱分析总同时分析多种分析物。

3、ADC 药物生物分析的主要关注点有哪些？

万咪咪： ADC的生物分析首先需要关注ADC的异质性问题，ADC实际为混合物，体内随时间的推移，体内是动态变化的。在ADC研发过程中，需要尽早的通过体内外实验确认小分子毒素的释放形式，这将决定整个后续的分析策略。

ADC的生物分析一般会从多个角度考察体内过程：包括总抗体，ADC, 小分子毒素，免疫原性分析。鉴于不同 ADC 对不同形式的 ELISA 方法敏感度不一样，在方法开发阶段，需仔细评估。

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