单酰甘油酯酶（Monoacylglycerol lipase,MAGL）是一种丝氨酸水解酶^[1]，不仅能在脂质代谢中将三酰甘油分解为游离脂肪酸和甘油，为机体供能，而且能够水解2-花生四烯酸甘油酯（2-AG），调节体内大麻素系统信号转导。2-花生四烯酸甘油酯是内源性大麻素系统组成部分，而内源性大麻素与机体脑损伤保护，免疫应答，炎症反应等有关；最新的研究指出，内源性大麻素系统在部分肿瘤中可以抑制癌细胞增殖，诱导肿瘤细胞凋亡，在肿瘤生长中影响肿瘤血管生成。

单酰甘油酯酶小百度百科

单酰甘油酯酶是丝氨酸蛋白质蛋白质水解反应反应反应反应反应酶皇室家族网性的中的一名成员，丝氨酸蛋白质蛋白质水解反应反应反应反应反应酶皇室家族网性的属于250种与众有差异的淀粉酶酶，是原核和真核体细胞中最巨大的酶皇室家族网性的一个。丝氨酸蛋白质蛋白质水解反应反应反应反应反应酶的提高是进行渗透性核心三组氨基酸等残基发生改变构建的，并在几个人体组织生理性全过程和病中起着的关键影响，专门是在消化酶，凝血基本功能和补安全体系统多因素。在丝氨酸蛋白质蛋白质水解反应反应反应反应反应酶的重要性实验实用價值表明大量的的与众有差异构造的丝氨酸蛋白质蛋白质水解反应反应反应反应反应酶调控剂被研发团队除了，哪些调控剂一多因素能作为隐藏的的医疗药，另多因素能作为有实用價值的小碳原子测试探针来实验丝氨酸蛋白质蛋白质水解反应反应反应反应反应酶的基本功能。只不过，纵然有几个先导构造被会发现能能调控丝氨酸蛋白质蛋白质水解反应反应反应反应反应酶，却依旧会由于缺乏高渗透性、高选购性的调控剂。我以为丝氨酸油脂水解酶在结构特征上存在的位置不同之处性，但它是的催化剂的作用措施是完全相同的，大概的阶段是：

单酰甘油酯酶的身体内设定帮助

1，MAGL与脂质排泄转化wifi数据网络融洽有关的，MAGL可顺利通过MAGL-FFA（游离子蛋白质酸）通道的调节蛋白质酸排泄转化wifi数据网络。2，休内探析阐明，MAGL的遏药制剂在小鼠宫颈炎症和感觉神经性痛苦模型工具中产生遏制大麻素Ⅰ型感觉（CB1）的能力。3，20十二年，在阿尔茨海默氏病小鼠模板中验证：仰制MAGL要显著性大大可以减少玉米淀粉样中枢神经末梢病理，可以减少中枢神经末梢真菌感染和萎缩，解决突触和自我认同基本功能。4，另一方面有些实验感觉MAGL限药品对非甾体抗感染药带来的胃删实体型号和慢性炎症性肠病实体型号具备恶性瘤帮助。肝癌是熟悉的肝和脏原发性梭形细胞癌肿癌肿，其至死率居这个游戏然后位，并在这个游戏範圍内表现日益增涨前景。进一步理论研究肝癌的复发原则，去寻找肝癌团队中出现异常表达爱的染色体或蛋白质出现：糖尿病和脂质分泌失调是肝癌发生的潜在环境因素，而糖尿病和脂质分泌失调又与单酰甘油酯酶重视有关于。MAGL在恶性瘤癌症黑灰色素沉积瘤、乳腺癌癌及子宫癌受损内部中特别增高，MAGs含量下调，徘徊皮脂酸（FFAs）含量飙升的。用MAGL-FFA环路，恶性瘤癌症癌症受损内部能否造成的溶血磷脂酸（LPA）、溶血磷脂酰胆碱（LPC）、溶血磷脂酸乙酸乙酯胺（LPE）、前端腺素E2（PGE2）等一系例脂质电磁波大分子含量飙升的。中间PGE2的飙升的，会令河流下游的Tyr397位点磷过酸，随后与蛋清感觉和植物生长组织因子组合，促使会受损内部的转回和入侵实力。而溶血磷脂酸（LPA）能修改密码多类G蛋清偶联感觉，用不同于的抗凋亡电磁波环路，促使会癌症受损内部的成活和繁衍。

部分已报道的MAGL抑制剂

在前往的20年里，时不时在埋头苦干联合开发新技术MAGL治理和改善剂，如今报道怎么写的小大分子类MAGL治理和改善剂一般在有20个，最主要的包含MAGL内源性底物2-AG的养成这样物和各种各样从类有机物库文件淘汰有并改进的类有机物。

Long等^[2]通过基于活性的蛋白谱学研究方法（activity-basedproteinprofiling，ABPP），发现哌啶氨基甲酸酯类化合物JZL184，其在低浓度下能选择性抑制小鼠脑蛋白中MAGL的活性。在用JZL184处理小鼠后，2-花生四烯酸甘油酯（2-AG）的表达水平显著提高5-10倍。

为了进一步的提高抑制剂的选择性，Chang等^[3]设计了化合物KML29，ABPP实验表明KML29在活体及离体条件下均能选择性抑制MAGL的活性。

Niphakis等^[4]发现丁二酰亚胺基甲酸酯类化合物MJN110，其同样可以在活体及离体条件下高效、高选择性抑制MAGL的活性。

2013年，Aaltonen等^[5]发现哌啶三唑脲类化合物JJKK-048能超高效抑制MAGL的活性，其IC50值小于0.4Nm，同时在ABPP实验发现：JJKK-048对MAGL具有极高的选择性。

在小大分子克性药物药中药制剂频频被科研开拓步骤中，自然货物一致之初都有其主要原因中的一个，已报到的自然MAGL克性药物药中药制剂以及扁塑藤素，大戟二烯醇和丹参酮ⅡA3类的节构，虽然这四类的节构均为萜类单质，且都具备着较高的亲脂性，这控制了对许多单质进步骤做出性药物化工处理的机会性，所以说寻觅最新型自然或式自然MAGL克性药物药中药制剂仍是该科研的领域的焦点。

MAGL抑制剂的近期研究热点

其实就都已经有数个MAGL压制作用剂就都已经被消息，只不过高催化活性、高首选性、含有成药力的MAGL压制作用剂还是却乏。

单酰基甘油脂肪酶(MGLL或MAGL)是调节内源性大麻素和类二十醇类信号通路的一个临界点，从而为神经和神经退行性疾病提供新的治疗机会。Cisar等人在文献^[6]中提出了以六氟异丙基氨基甲酸酯为基础的MGLL不可逆抑制剂的开发及优化，最终得到高效、选择性和口服有效的ABX-1431。ABX-1431在一期临床研究中耐受性良好，安全性高，并在患有神经系统疾病的患者中显示了较好的初步结果。研究的数据表明，它是治疗成人Gilles de la Tourette综合症的潜在药物。ABX-1431目前已经成功地完成了一期临床试验，正进入神经障碍的临床研究的第二阶段，并对其他适应症，如视神经鞘炎和多发性硬化进行临床试验。

 ABX-1431的制作而成规划：

在Jumpei Aida等人^[7]近期发表的文献中，以哌嗪吡咯啶化合物2b为基础，通过改进设计，增强哌嗪吡咯啶核及其取代基与MAGL酶的相互作用，找到了一种有效且可逆的MAGL抑制剂化合物(R)-3t。在给小鼠口服(R)-3t后，可升高小鼠的2-花生四烯酸甘油酯（2-AG）水平。由此可见(R)-3t是一种可能成药的单酰甘油酯酶的小分子抑制剂，值得进一步的探究。

MAGL不能够可逆反应性的克注射剂在重覆给药后能使小鼠呈现交差接受性。慢性的MAGL阻滞还能引发的生理上依赖症，磨损内源性大麻素突触可蠕变。而可逆反应性反应的MAGL克注射剂还可以克制酶活性氧的互相提高endocan-nabinoid体统完整性。在等大问题基础知识上，可逆反应性反应克注射剂的APP应该会是MAGL克注射剂各个领域的某个非常重要进展。

学习资料：

1,Gil-Ordonez, A. Martin-Fontecha, M. Ortega-Gutierrez, S. Lopez-Rodriguez, M. L.Monoacylglycerol lipase (MAGL) as a promising therapeutic target. Biochem.Pharmacol. 2018.

2,Long J Z, Li W, Booker L et al. Selective blockade of 2-arachidonoylglycerolhydrolysis produces cannabionoid behavioral effects. Nature Chemical Biology,2009,5 (1):37-44.

3,Chang JW1, Niphakis MJ, Lum KM et al. Highly selective inhibitors ofmonoacylglycerol lipase bearing a reactive group that is bioisosteric withendocannabinoid substrates. Chem Biol. 2012 May 25;9(5):579-88.

4,Niphakis MJ, Cognetta AB, Chang JW et al. Evaluation of NHS carbamates as apotent and selective class of endocannabinoid hydrolase inhibitors. ACS ChemNeurosci. 2013 Sep 18;4(9):1322-32.

5,Aaltonen N1, Savinainen JR, Ribas CR et al. Piperazine and piperidine triazoleureas as ultrapotent and highly selective inhibitors of monoacylglycerollipase. Chem Biol. 2013 Mar 21;20(3):379-90.

6,Justin  S. Cisar, Olivia D. Weber, Jason R. Clapper et al. Ezekowitz, Gary P.O’Neill†, and Cheryl A. Grice. Identification of ABX-1431, a SelectiveInhibitor of Monoacylglycerol Lipase and Clinical Candidate for Treatment ofNeurological Disorders. J. Med. Chem. 2018, 61, 20, 9062-9084.

7,JumpeiAida, Makoto Fushimi, Tomokazu Kusumoto et al. Design, Synthesis, andEvaluation of Piperazinyl Pyrrolidin-2-ones as a Novel Series of ReversibleMonoacylglycerol Lipase Inhibitors. J. Med. Chem. 2018, 61, 20, 9205-9217.