2017年8月31日，美国FDA批准了第一个基因治疗方法CAR-T细胞疗法的药物。该药物靶向抗原CD19，是一种表达于多种血液肿瘤细胞表面的抗原蛋白，包括B细胞淋巴瘤和白血病细胞，用于治疗25岁以下复发性或难治性B-细胞急性淋巴细胞白血病患者。
CAR-T疗法是利用病人自身的免疫细胞来清除癌细胞。严格来说，这是一种细胞疗法，而不是一种药，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法作为细胞疗法的代表，能从患者体内分离出T细胞，并引入靶向肿瘤抗原的嵌合抗原受体（CAR）。这些受体能引导T细胞进攻癌细胞，从而对后者造成杀伤。
CAR-T细胞治疗产品与其它非体内扩增药物完全不同，这种不同不仅体现在个体化、产量小及批次有限等方面 ，而且存在起始材料差异大、制备工艺不成熟、生物学效力以及安全性评价复杂等问题。
2020年04月16日，美迪西药理部高级主任
韦毅博士见招拆招，详细解答了CAR-T细胞疗法非临床研究中四大阶段：体外药效学研究、体内药效学研究、药代动力学研究和安全性研究的各种问题。美迪西临床前研究服务建立了与国际对标的研究操作流程和质量体系，拥有国际AAALAC认证和中国NMPA认证，GLP实验室同时达到美国FDA、澳洲TGA等国际标准。同时，美迪西把握免疫治疗和靶向治疗肿瘤新趋势，不断开拓和完善新兴肿瘤治疗的临床前研究平台。
一、CAR-T 体外药效学研究
1、有哪些体外试验可以检测CAR-T的效力？
将CAR-T血细胞膜与肺部肺部肿瘤靶血细胞膜身体外按份共有孵育后检测工具肺部肺部肿瘤杀伤力率或繁衍可以抑制率；IFN-γ的形容量；CAR-T神经元上某些与破坏力相关的神经元表型的变幻等。
2、如何评判所选的体外效力检测方法是否有效？
在早期的方法学验证时，要分析方法的专属性，证明其生物学效力与CAR-T细胞具有一定的量效关系，并考虑采用体内法验证体外法的有效性。
二、CAR-T 体内药效学研究
1、非临床研究的体内试验的受试物来源有哪些？
部分动物来原，实施Proof-of-Concept；绿色健康志愿表者捐助的外周血，临床研究拟用的产品；病人的血渍，似的无需要选用。
2、目前常用的CAR-T药物非临床研究动物模型有哪些？
同源小鼠模式化
完整的免疫系统，鼠源CAR-T细胞可以靶向性与体内肿瘤相关抗原（TAA）结合。仅限于鼠源细胞制备的CAR-T产品。
转DNA小鼠类别
免疫系统正常鼠，表达人的TAA，研究对象需要为鼠源细胞。
复制瘤小鼠实体模型
免疫缺陷小鼠中移植人源肿瘤，可用来研究人源CAR-T细胞对人源肿瘤的作用。
免疫细胞软件系统新建人源化小鼠
通过向免疫缺陷鼠移植人免疫细胞制备得来。
*目前常用移植瘤小鼠模型研究CAR-T细胞对肿瘤的抑制作用。
3、体内检测常用的检测方法和评价指标有哪些？
| 检测方法 | 评价指标 |
| 生物发光成像技术BLI | 荧光强度表示肿瘤荷载量 |
| 流式细胞术 | 体内肿瘤细胞数量 |
| 免疫学方法ELISA、MSD等 | 血清中与肿瘤相关的细胞因子变化 |
| 常规药理学、病理学 | 肿瘤相关参数 |
4、体内药效检测的试验设计要注意哪些问题？
包涵不相同的服用量能力以体验量效相互关系；需布置T神经元照表组（未转染的T神经元）；提议便用源于各个慈善捐赠者生产方式的CAR-T生殖细胞学习，评价药性性能处理高性；加强或设有通讯卫星组。
三、CAR-T药代动力学研究
1、CAR-T疗法PK研究的重要性
CAR-T神经细胞系核產品更具弱于的靶向药物神经细胞系核伤害性活性酶，孩子与父母体內的非肉瘤神经细胞系核联系，可促使较为严重的脱靶副影响。CAR-T神经元系的内效益又依靠于于神经元系的有郊增值能力及抗体的记忆的型成。
2、药代研究动物模型如何选择？
CAR-T细胞产品具有较强的靶向细胞杀伤活性，与人体内的非肿瘤细胞结合，可引起严重的脱靶副作用。
3、CAR-T药代的检测技术有哪些？
影像高技术；免疫印迹细胞系术；免疫性组化工艺；一定量PCR技术工艺等。
四、CAR-T非临床安全性研究
1、CAR-T细胞产品的安全性风险主要包括：
血细胞指数尽情释放綜合征（CRS）；可逆性的神经末梢致毒；B内部限制；靶向药物与脱靶（on-target/off-tumor）；CAR-T肿瘤细胞的成瘤性/致瘤性。
2、CAR-T细胞的非临床安全性研究是否需要在GLP条件下进行？
CAR-T细胞治疗产品的非临床安全性评价研究也应遵从《药物非临床研究质量管理规范》（GLP）。
美迪西获得了AAALAC 认证和国家药品监督管理局（NMPA）GLP 证书，GLP实验室同时达到美国FDA的GLP标准，研究数据受澳大利亚药品监督管理局的认可。同时我们建立了与国际接轨的研究操作流程和质量体系，符合国内外研发标准及监管要求。
3、CAR-T细胞的非临床安全性研究中受试物如何准备？
鉴于CAR-T产品制备过程的特殊性，委托方应提供受试物完整的质量分析数据报告，并应提供覆盖所有给药浓度以及模拟所有运输过程、处理操作、直至动物给药前过程的受试物稳定性研究数据。
受试物在到达研究机构后，如果在给药前需要经过复苏、重悬等处理操作，研究机构至少要对细胞形态、活细胞总数、细胞活率、颜色、除细胞之外的其它外源性异物等进行观察或检测。
如果受试物到达研究机构后可以不经处理直接给药（在稳定性允许的时间范围内），则上述检测可以由委托方进行。
4、如何利用已有人体试验数据？
如果已有的人体数据在经过科学地评估后，可以提示细胞治疗产品的有效性与安全性，可以保证临床受试者安全性，则非临床研究可以本着具体品种具体分析的原则免除不必要的动物试验。
更多“CAR-T细胞疗法”开运电竞相关的文章阅读：
联系我们
Email: marketing@czchengteng.com
电话: +86 (21) 5859-1500（总机）
涉及到内容
