消失的多晶型案例

案例一：利托那韦

最著名的多态消失的例子非利托那韦莫属，这是一种抗病毒化合物，由雅培实验室于1996年以半固体凝胶胶囊的形式销售，用于治疗获得性免疫缺陷综合征（艾滋病）。胶囊是基于在开发过程中发现的唯一已知的晶体形式，即Form I。

然而，1998年，利托那韦在半固态凝胶胶囊中意外地析出了一种新的、可溶性明显较低的多晶形态，这种被称为Form II。此外，研究发现，在引入Form II的任何实验室中，再也不能制备出Form I。甚至有人猜测，在实验室中，Form I转化为Form II仅仅是因为有个人之前接触过Form I（或后来被证明能够形成Form II的污染物）。由于这件事件，利托那韦不得不暂时退出市场。

Form II建立的将因为：异质成核。具有即使，出现 利托那韦在碱催化发应发应中挥发建立本身含氨基甲酸酯的产品如表图，其框架与II型利托那韦的构象有关系。还出现 该挥发产品建立转速是快，还有因其维持性更快，其溶水度不低于利托那韦。最终能够测出得出结论，该挥发产品将从亲身经历溶液损毁的利托那韦母液中凝结好，第二步作Form II的晶种。

案例二：LAB687

晶型消失的另一个典型案例来自诺华公司（Novartis）的LAB687，LAB687是一种微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）抑制剂，旨在降低甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。其多晶型形式的发现与分子的合成工艺开发密切相关。在早期开发阶段，LAB687可结晶为两种晶型Form A和Form B。利用早期合成路线生产的原料药（Form A）开展了系统的多晶型筛选，另外发现Form C。由于Form B无法重复制备，Form A和Form C具有相似的溶解度和物理稳定性，但Form C比Form A具有更好的过滤和流动性能， Form C最终被选定为后续开发的目标晶型。然而，当中试放大已知可稳定生产Form C的结晶工艺至千克级别时，意外出现了Form D。自从Form D出现以后，Form A和Form C便无法再重复制备。

到目前为止也不能明白显示Form D的真正意义上因为，推算是换了新的制成图片路线规划出现了二聚体车用尿素副终产物（其它杂物）以下几点图，引发了Form D的出现，而采用另外制成图片方法兑换的院校代号中，不发生一个其它杂物。

案例三：盐酸雷尼替丁

酸洗雷尼替丁为长效H2受体拮抗剂。Allen & Hanbury于1977年发现的雷尼替丁和其盐酸盐,1978年获得美国专利。在随后的近四年中，该药物的进一步开发涉及在公司的中试车间进行批次放大生产，规模达到公斤级别，其化学工艺基本沿用了前期方法，均为Form 1。1980年4月15日生产了一批次的，红外检测发现在1045 cm-1的位置出现了一个之前从未观察到的未知峰，形成了一种新的晶体形式，将其命名为Form 2，随后多批次出现Form 2，相同的制备工艺，无论怎么尝试都无法制备出之前的Form1 (原始晶型)。

案例四：美迪西案例—某新药A

该仿制药为抗良性肿瘤药。过去为拿出少量出试样赶快展开固态硬盘安装钻研，使用制成环路线的步骤制法的一部分人货品，看做晶筛起点货品，展开多晶型挑选冲击试验，共观擦到9种晶型，理化检验本质定量分析和晶型鉴定会展示新晶型中比如水合物Form 1/ 3、无水物Form 2/ 9、DMSO石油醚合物Form 6、NMP石油醚合物Form 8和亚稳晶型Form 4/ 5/ 7。网络综合淘汰和评价毕竟，终究判别Form 2为优势晶型开展事后激发。但，意料没到的事儿情况了，得到 工艺技术路经整合完在这之后，用新的路经制得的供试品再去反复重复使用制得Form 2，毕竟得知始终无法反复重复使用得到 ，与此同时得知一个之间晶筛未得知的新晶型，取名为Form 10。经实地调查，美迪西固体学习项目团队得知所以，金星由于这些原因应用在晶筛的供试品和之后激发的供试品其它杂物谱不类似，所以，金星由于这些原因供试品纯净度更低，另在油漆颜色上有着明显的的与众不同，所以，金星由于这些原因应用在晶筛的供试品为灰黑色色，而之后激发的供试品为类黑色。

案例五：美迪西案例—某新药B

该抗癌药物为抗肺部肿瘤药。早期时候多晶型挑选检验，共观看到25种晶型，例如水合物Form 1、液体合物Form 4/ 5/ 6/ 11/ 12/ 13/ 14/ 15/ 18/ 19/ 20/ 21/ 22/ 24/ 25和亚稳晶型Form 2/ 3/ 7/ 8/ 9/ 10/ 16/ 17/ 23。宗合建立和测评结论，水合物Form 1被选为优劣势晶型开始未果开发设计设计。在就这样的小试批号线开发设计设计，Form 1却无发无发重复使用领取，出显了个晶筛未得知的新晶型，取名为Form 26。Form 1和Form 26均为水合物，Form 26的水合量比Form 1越来越高。为哪种晶筛的时间间隔时未得知越来越高水硫含量的水合物Form 26，美迪西固定研究探讨开发团队进行初步浅析，晶型建立的开始时间间隔是在5月份，区域相比较温度更加低（小相当于30%RH），而小试批号线产出是在冬秀，区域相比较相比较温度相比较越来越高(大相当于60%RH)。投资产品部推断是区域相比较相比较温度长大导致的。

消掉的晶型这类的情况怎么才能发现时至今日仍是个谜，也没有两个明确的断定。没人指出是晶种（不必定与要沉淀的单质由完全相同的原子核组合而成），指的不是粒细小且非期望值的纳米线机构模板下载。这颗晶种，没人知情其从何而成，试验室室中轻微沉淀物残渣（沉淀物残渣谱和沉淀物残渣水平反生不同）或情况焊接烟尘（尘烟、浓烟颗料和别小的杂物）就行了担任晶种，导至晶型混乱。从此类消掉的晶型例子其背后的思考问题，给本人的几点钟启发：

结语

消失的晶型是真的消失了吗？
答案是否定的，早在1995年一篇文献中，Jacewicz and Nayler表达了他们的观点，亚稳晶型的消失只是局部和暂时的现象，任何获得过的晶体形式都应该能够被重新制备，只是暂时没有找到合适的条件。

为啥子在一定长一截日子后，还会有了快又平衡的晶型（前几天判定平衡的晶型不见），没能亲为经厉过类似这些毛细后果的人，对不见的多态和无意间施肥的用途已经是持考虑样子的，和不信自己，其实类似这些毛细后果当然就会有在企业的身旁。种子网结晶体，因此在暖空气中，你看没有因此，你闻没有因此，你也始终不能 探测器到因此，但因此就那里里。多晶型毛细后果始终不能 预测分析，你终究不晓得道能不能还要快又平衡的晶型都发生，这也是近几年药材晶型探讨未能面对的困难重重的一个。就药材固体科研某一环节我认为，企业能否做的是：时应极大减少后期药材开放转车晶（原晶型的不见，新的快又平衡的晶型有了）的问题都发生。

参考文献:
[1]. Dejan-Krešimir Bučar, et al. Disappearing polymorphs revisited. Angew Chem Int Ed Engl. 2015 Jun 8;54(24):6972-93. doi: 10.1002/anie.201410356.
[2]. Jack D. Dunitz and Joel Bernstein. Disappearing Polymorphs. Acc. Chem. Res. 1995,28, 193-200.
[3]. Mahavir Prashad, et al. Process Research and Development of a MTP Inhibitor: Another Case of Disappearing Polymorphs upon Scale-up. Organic Process Research & Development 2010, 14, 878-882.