开篇引言

XX射线衍射单晶体构成分析用作一类就能够精确性分析氧分子三维图空間构成的第一选择科技，是意式化工研发中关键的科技的手段之1，常见应用领域于化工、相关管理有效有效和生命力有效有效等领域的研发。

1 单晶培养在药物开发中的应用

无机有机化学物质的设备构造类型打算无机有机化学物质的物理无机化学无机化学概念，仅仅只有充沛学习无机有机化学物质的设备构造类型，就要深入基层认得和解读无机有机化学物质的概念，就要更强的的指导咱们类药的探析与定制开发。探秘化合物设备构造的步骤有有许多种，比方说稀有元素解析、红外光谱分析仪仪融合光谱分析仪仪（UV）、红外融合光谱分析仪仪（IR）、拉曼融合光谱分析仪仪（Raman）、核磁嗡嗡声谱（NMR）、高判断质谱（HRMS）等，这一些步骤中，大个部分也是系统设计化合物对一些吸光度的电磁能波的融合或发射成功，这一些均专属波谱步骤。老百姓就会从各种融合谱计算出化合物的设备构造与质地上的消息。比如说从核磁嗡嗡声谱图会的生物学位移和合体常数，使用这一些消息会计算出碳、氢等氧分子的数据、氧分子互相的相互之间感情之类。有所差异的波谱办法还可以获得几种有的用的企业企业信息，所以，这一些办法都就没有办法较准列出分子组成的立体化组成企业企业信息。多晶硅硅体X-电子束节构的设计浅析是某些认识自己nvme固态硬盘安装硬盘的物团伙运动节构的设计的最强有力的能力的手段。随之生物医药互联网行业的提升，今年都拥有非常多的新化学物被制作而成下来，这种化学物中，有相当的具体位置一方面节构的设计创新，但是节构的设计也越变越大越变越繁琐，用其它的波谱手段没办法相对清晰、率先地详细了解其余地节构的设计。多晶硅硅体节构的设计浅析就就就可以供应同一个化学物在nvme固态硬盘安装硬盘里面有水团伙的精确性余地具体位置，故而为化学物科学研究方案供应广而根本的问题，包扩团伙、水团伙的连到表现形式、团伙构象、键长和键角等数据库。除此之外，还就就就可以从而拥有化学物的节构比例怎么算，不对称性、并且水团伙或团伙在三维图余地的陈列、堆放的方式。多晶硅硅体节构的设计浅析是现阶段遭受nvme固态硬盘安装硬盘的物节构的设计浅析手段中，就就就可以供应问题常用、常用用的科学研究方案手段。多晶硅空间结构详解在制剂开拓中的主要应运内容如下：

❖ 确证化合物的立体结构：CDE颁布的《手性药物质量控制研究技术指导原则》要求手性药物，需要选择合适的方式来证明该药物的绝对构型。药品审评中心在对该指导原则解读文章中指出，单晶X射线衍射法是确证手性药物构型（手性中心绝对构型）的首选方法，尤其在确证创新性药物构型时，或当药物中存在多个手性中心时，应尽可能通过各种办法获得该药物的单晶样品进行单晶X射线衍射测定；
❖ 确证化合物分子中双键顺反异构，环丁烷对位的顺反异构、轴手性、特殊官能团的互变异构等；
❖ 确定原子的位置和连接形式；
❖ 确定化合物的化学组成以及比例：盐型研究中，可以明确成盐的摩尔比，成盐位点，API和成盐反离子之间是键合方式如成盐还是成共晶。共晶筛选，亦是确证成共晶与否的主要技术手段等；
❖ 溶剂组成以及溶剂和API的结合方式：可以直接提供化合物是水合物还是某溶剂合物、溶剂的结合方式，是管道水合物还是隔离型水合物以及水的含量；
❖ 确定晶型的晶胞参数，提供晶型的标准XRPD谱图。

2 什么是好的晶体

尖晶石是内外的氧原子团核、原子团核或阳阴离子在3D空間有原理地从复排布的nvme固态类物质。原因空間排布的原理性，可能把尖晶石中一些个氧原子团核、原子团核或阳阴离子虚为的点，故此尖晶石可能当成空間点阵。假若整张液态为的空間点阵所惯穿，则称是单尖晶石，也叫多晶硅硅。好的多晶硅硅都须得明亮有质感，表明掉无裂纹（方式图1），都须得具备下面最基本能力：

❖ 内部结构高度有序、不存在晶格缺陷；
❖ 大小能够满足测试要求（有机物通常为0.1-0.3 mm）；
❖ 并不一定要形状规则，但表面需要光滑无裂纹；
❖ 不聚集或者少聚集，没有明显的杂质以及不会出现多个单晶重叠在一块；
❖ 不容易风化，具有一定的稳定性。

图1. 不一样晶习的多晶硅

3 单晶培养方法

只要有教育锻炼出好的多晶硅硅硅，这样才能得到 人生满意的多晶硅硅硅X-放射性元素衍射资料，而人生满意的多晶硅硅硅X放射性元素衍射资料是格局详解的情况。最普遍的多晶硅硅硅生长发育措施有液体慢慢易挥发法、冷却水心得法、接面扩撒法、汽液扩撒法等，图甲2已知。最普遍的多晶硅硅硅教育锻炼措施和关注方式方法，逐渐多大量的学术论文了解，在此不予详尽介绍书，接到地面上来最主要的就2种新系统熔体微滴法和共心得法做详述。

图2. 单晶体的激发形式

A、熔体微滴法培养单晶：

将合格品要素熔融至余下单粒子，下滑至 0.97–0.99Tm ，让该单粒子在熔融微滴中种子发芽，该具体方法的高溫可以免 分次成核和其余晶型的干拢。

图3. 熔体微滴繁殖单晶硅

B、共结晶法：

多个氧化物绝不易沉淀，易会产生油、胶状物、无塑型等，当便用长规最简单的方法不能提升单结晶，或阶段目标氧化物难己沉淀，化解小原子核氧化物沉淀的问题的最后一个选用是用比较大的的有机肥料层面生产方式包合物。比方说四芳投资基金刚烷（TAAS）很易与小原子核行成沉淀包合物，用TDA或TBro参与热沉淀工作。探讨物和金刚烷的比调物在工作室热处理调温板上热处理调温最高十秒，终究会行成自证的稀硫酸，之后取消热处理调温板，使稀硫酸闭式冷却塔到环境温度，结晶在很多钟或几h内行成。

图4. 四芳股权基金刚烷成分

图5. 采用与TDA和TBro共凝结才能得到X多晶体结构的的无机化合物

4 美迪西药物固态开发技术平台

美迪西药物固态开发技术平台具有专业和经验丰富的盐型/共晶筛选、晶型筛选、单晶培养和结构解析、晶型定性定量研究团队。目前累计完成单晶培养50个，成功培养出单晶超过40个，成功率达到80%以上，研究结果满足药物注册申报研究要求，同时积极配合客户完成审计及药监部门的现场核查工作。

5 美迪西案例分享

案例一 确定具有轴手性化合物的立体结构

顶目图片背景：

1、化合物具有轴手性；
2、容易形成片状晶体并团聚；
3、培养出适合的单晶后进行结构解析；
4、确定构型，交付单晶结构解析报告。

案例二 确定水合物的结合方式以及水的比列

活动底色：

1、某新药API是水合物，但水的含量通过TGA和KF不好明确，客户认为化合物是一水合物，项目组更趋向是半水合物；
2、通过单晶结构解析了解水的结合方式以及比列；
3、培养单晶，通过单晶结构解析确定了该水合物是半水合物，水分子处在晶体的隧道中，通过氢键连接。

参考文献：

[1] 陈小明，蔡继文.单晶结构分析原理与实践第2版[M].北京：科学出版社，2007.
[2] 手性药物质量控制研究技术指导原则.
[3] 指导原则解读系列专题（十四）-手性药物的合成工艺及结构确证.
[4] Ou X, Li X, Rong H, et al. A general method for cultivating single crystals from melt microdroplets[J]. Chemical Communications, 2020, 56, 9950-9953.
[5] Absolute Configuration of Small Molecules by Co-Crystallization Felix Krupp, Wolfgang Frey, Clemens RichertAngew. Chem. Int. Ed.,2020, DOI: 10.1002/anie.202004992.

美研|CMC编总结

❖ CMC系列(一)|浅谈药物研发中原料药工艺研究的重要性

❖ CMC系列(二)|药学研究之世界银屑病日

❖ CMC系列(三)|高端吸入药物的市场格局和研究现状

❖ CMC系列(四)|浅谈手性药物的研究策略

❖ CMC系列(五)|药物晶型控制策略

❖ CMC系列(六)|含氮类化合物-可挥发碱性有机胺的气相分析

❖ CMC系列(七)|新药研究中的固态开发挑战及应对策略

❖ CMC系列(八)|浅析ICH指导原则Q3C及未收录残留溶剂限度制定方法

❖ CMC系列(九)|定量核磁应用及其方法验证/定量核磁那些事儿

❖ CMC系列(十)|药物杂质研究策略之基因毒性杂质

❖ CMC系列(十一)|手性化合物的拆分策略与经验分享