开篇引言

治疗中成药固定浅析措施措施有较多，XX射线碎末衍射（XRPD）、热重浅析（TGA）、差示复印量热（DSC）、红外（IR）、拉曼（Raman）、固定核磁（ssNMR）、动态的水分侵入吸附物（DVS）、热台光学显微镜、复印电镜（SEM）、偏振光光学显微镜（PLM）。中仅，XRPD得益于加快、准确、检样摄入量少，检样不被摧毁可回笼的的优势，莫染为治疗中成药晶型科研的最佳的选择浅析措施措施及金标，广泛应用主要用于治疗中成药固定的判定和定量分析等科研，惯穿治疗中成药固定科研的每一个价段。FDA Guidance: X-ray powder diffraction can also be used to provide unequivocal proof of polymorphism.

i. 《中国药典》2020年版第四部0451专门阐述了药品研究中X射线衍射法的应用；9015则指明了药品晶型研究及晶型质量控制。
ii. 美国药典（USP）941章节介绍了有关Characterization of Crystalline and Partially Crystalline Solids by X-Ray Powder Diffraction (XRPD)。
iii. 欧洲药典（EP 10.8）在《5.9 Polymorphism》和《5.16 Crystallinity》中对晶型定义阐明了XRPD用于药物晶型表征。
iv. 日本药典（JP XVII）中收录了晶型描述以及XRPD表征方法。

01 X射线衍射法和原理

X光谱线衍射法（XRPD, X-ray powder diffraction）一种灵活运用暖色X光谱线点光的直晒到被测打样定制上，的检测打样定制的立体式立体式框架（含手性、晶型、晶粒水或晶粒石油醚）或组分（主组分及其它杂物组分、晶型总类及纯度）的浅析最简单的方法。其原理图是：X光谱线一种一般电磁炉波，就可以吸收成分并与当中的氧分子式和分子式生产了充分目的。当X光谱线的直晒氧分子式排列方式规则有所一定的差异的固态时，会生产了有所一定的差异的衍射图谱。那么，有所一定的差异晶型的XRPD谱图并不是一定的差异挺大，有着指模状态，非常易分清，长为1一样。

图1. 图形测试道理图

02 X射线粉末衍射（XRPD）图的组成

XX射线金属粉衍射图是化学化合物节构参数指标外源性信心，转变众多，随化合物节构有所差异而异。那么好，该如此讲解衍射图？构成X电子束粉沫衍射图的三蔓延为：峰位、峰强、峰形（线性）。衍射峰强受硫化锌节构、产品的样品性（择优录用录用趋向、融合、孔率）和判断仪器运作损害。晶型是由有机化合物的晶胞运作（a,b,c,a,β,γ）设定的，而晶胞运作（a,b,c,a,β,γ）损害的是衍射峰的峰地段。其他的判断公式如峰难度，则由电子层运作决策，并受过择优录用录用趋向的损害。那么，选择晶型一样性时，在于于药材晶型衍射峰的选址，而也不是衍射峰的強度或实力顺序图。

03 X射线粉末衍射（XRPD）的应用

1、区分晶态物质和非晶态物质（无定型）

中国人药典2020版0451显示，晶态类物的粉未X电子束粉未衍射峰是由二十余甚至数百个锐峰（窄峰）构造；而不是晶态类物的粉未X电子束粉未衍射峰的规模较少且呈弥团状（为宽峰或老面馒头峰），如图如下图所示2如下图所示。

图2.某一些有机物成果态和无塑型的XRPD差距图

2、鉴别多晶型

当某类无机化合物有俩种或俩种大于的不同于固态垃圾物睡眠状态时，即的存在有多晶型（或称之为同质异晶）表现。多晶型不良现象就可以由打样定制的团伙式构象、团伙式编排规律公式、团伙式目的力等影响引发，也可由析出体水或析出体有机溶剂的加人（用户与货品）达成。有差异化 晶型的XRPD图在衍射峰用户、衍射峰座位、衍射峰构造与衍射峰的图形上显流露出差异化。无机化合物的各个方面种晶型都都可以产生本身独具特色的X电子束粉末状原材料衍射图，XRPD图都可以身为多晶体的指模图谱，采用司法鉴定区分开不同于晶型，如图下图3下图。

图3. 另一有机物其他晶型的XRPD对比分析图

3、评估物质的结晶度

当无机化合物沉淀情况较好好、沉淀度较好高时，XRPD图基线质量，峰形急剧。后者，沉淀度低时，基线不质量，突然出现漫散包，峰不急剧，峰形宽化。晶粒度中用表述物相中晶粒态物所占的正比，同样种晶型，通常情况晶粒比越高，凝固点越高，如下图如图所示4如图所示。

图4.同时晶型多种晶粒度的XRPD价格对比图

04 XRPD在晶型鉴别方面常见的问题

占多数状态下，晶型的区分并不难处。只其XRPD谱图共同（一切的衍射峰地段共同），就可区分为同一条晶型。并且在实际情况晶型辨识中，我们都也会总是面对下述一些问题：

i：单一晶型还是混晶？
ii：相似的XRPD图，晶型是否一致？
iii：XRPD多峰或者少峰，晶型该如何判断？
iv：XRPD峰偏移，晶型该如何判断？
v：XRPD峰分叉晶型又该如何抉择？

1、培养单晶，通过和单晶模拟的粉末衍射图比对

单晶硅体硅是判别晶型是否需要为形式化化的晶型最简单的工艺。用养成最终目标晶型的单晶硅体硅，接着用单晶硅体硅统计资料模仿XRPD谱图，与监测XRPD谱图做对照。若是不同，则讲解是形式化化的晶型，如下图5一样。

图5. 某类化合物多晶硅仿真和测试的XRPD对比图图

2、通过不同的结晶方式，获得多批次样品的XRPD

若多批号重凝结实验报告（采取与众不一样的的凝结手段，与众不一样的的高沸点溶剂装修标准）有样品管理的XRPD图一致性，特别就能够判定是分散化晶型，如图已知6已知。

图6.某有机物区别析出手段刷快的XRPD对比图图

3、结合不同表征技术进行全面的表征

DSC等协助技术也行用作有没有单个纯粹晶型的判段。若果是单个纯粹晶型，那大概有单个纯粹的溶化峰。若果DSC查测有5个甚至两个溶化峰，则有可能会是混晶。NMR、TGA、KF等则行对水合物、萃取剂化物的原因完成判段。

4、晶型标准谱图对比

和比对品XRPD图比对，和认证专著消息的XRPD谱图比对，以确定好某一制作的晶型是混晶还是要唯一晶型。

同种物质（单一成分或者包含溶剂）的不同晶型可能晶体结构相似。比如无水物和水合物之间，不同含水量的水合物之间，无水物和溶剂合物之间，水合物和溶剂合物之间，不同的溶剂合物之间就可能晶型结构相似，简称isostructural。

此外，不同物质其实也可能具有相似的结构（即相似的XRPD图），比如氘代和非氘代化合物，异构体。对于这些情况，仅从XRPD图谱是很难判断的。需要结合项目背景信息，比如合成工艺，结晶工艺、化合物的多晶型情况，还需要结合其它表征手段综合分析，才能得到客观科学的结论，如图7-图9所示。

图7.氘代和非氘代的XRPD对比性图

图8.对映异构体（草莓酸）的XRPD可比性图

图9.某抗癌新药各不相同萃取剂合物的XRPD相对较图在通过晶型相符性分辨时，少峰的的原因（与基准品进行对比）相较方面较小，可不可以人认为是该批印刷品已经可能晶体的原因与往往批有所差异，导致许多 并且任何晶面晶体度较低，而能如果没有出峰。较难分辨的是XRPD谱图多峰的的原因，经常出现多峰的的原因，必须要诱发尊重。定向倾向常突发在条状和针状尖晶石。比特别的条件，其他比弱的衍射高峰论坛熄灭，但对其考虑后衍射高峰论坛现身。不管是条状尖晶石还得针状尖晶石，在考虑后，打样定制的形貌会趋于于不规律和随机的的分布图，这段事件所有晶面泄露在XX射线下的的几率也会趋于于完全一致，那么XRPD衍射峰就不比较明显的定向倾向。其实，考虑有会会造成 打样定制晶粒度增涨，乃至转为无定形，那么考虑时要注意事项考虑的承载力和事件，如图10-图13如图。

图10.混晶影响的XRPD多峰图

图11.外界物给予的XRPD多峰图

图12.石油醚给予的XRPD多峰图

图13.选聘趋向影响的XRPD多峰图峰移位通常进行在水合物甩干内外或 仿品淬火内外的XRPD图上。非化学上量值溯源比水合物与使用的无珍珠型存在是类似的的硫化锌组成，就只有部分衍射峰有文化差异。甩干后，晶格回缩，晶面间隔减慢，致使衍射峰右移。相同，体温对待XRPD的方位有着影向。热开裂是个成分的大致技能，相同选用在晶状体。不同布拉格关系式2d sin θ=n λ，体温提升，晶状体开裂，在激发光谱不改的环境下，晶面差距d值提高，根本性使sin θ 变小，即峰位左移。其它，土样遭到捏压，存在均的颗粒物应变速率，假如压片，而能能造成的峰位右移。重要如图已知14和图15右图。

图14.水合物脱水等激发的XRPD峰移位图

图15.放热和压力出现出现的XRPD峰倾斜图在XRPD谱图浅析时，这样遭遇峰裂分等实际情况时，将是颗料面不光滑度、颗料什么、氯化钠晶体结构特征缺点等方面带来，粉磨再测式能缓解大方面的困难。具体情况如下图随时16随时。

图16.氯化钠多种颗粒剂大小不一因起的XRPD峰分叉图

05 美迪西的技术和服务

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[1] 《中国药典》(2020年版)中0451 X射线衍射法
[2] 〈941〉 CHARACTERIZATION OF CRYSTALLINE AND PARTIALLY CRYSTALLINE SOLIDS BY X-RAY POWDER DIFFRACTION (XRPD).
[3] PECHARSKY V K, ZAVALIJ P Y. Fundamentals of Powder Diffraction and Structural Character of Materials [M]. Spring-er, 2005:161.

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